胆管癌是继肝细胞癌之后第二常见的肝脏肿瘤。对于转移性或不可切除胆管癌，推荐一线治疗方案是吉西他滨联合疗法，最常见的是吉西他滨联合顺铂。对于后线治疗，没有标准方案。在多个癌种中，MET融合较为罕见。关于特异性MET抑制剂疗效的研究较少。本文报道了一例携带CAPZA-2-MET融合和MET扩增的化疗难治性转移性胆管癌患者，对特异性MET酪氨酸激酶抑制剂卡马替尼（capmatinib）有显著反应。 背 景 肝内胆管癌（iCCA）是继肝细胞癌之后第二常见的肝脏肿瘤。对于转移性或不可切除胆管癌，推荐一线治疗方案是吉西他滨联合疗法，最常见的是吉西他滨联合顺铂。目前，FOLFOX方案是标准二线治疗方案，基于ABC-06试验，与积极症状控制治疗相比，生存状况有所改善。预后仍然不佳，中位生存期不足12个月。目前有研究正在评估几种靶向疗法，包括FGFR、IDH1、PARP和BRAF抑制剂。MET抑制剂也在胆管癌中得到研究。cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼是一种非特异性MET酪氨酸激酶抑制剂（TKI），一项II期试验纳入了化疗难治性胆管癌患者接受cabozantinib/ target=_blank class=infotextkey>卡博替尼单药治疗，但疗效不佳（中位PFS为1.7个月，中位OS为5.2个月）。在该研究中，一例肿瘤MET表达3+的患者接受了278天的治疗；然而，总体人群中MET表达与生存结局无关。Tivantinib是另一种非特异性MET TKI，一项I期试验评估了Tivantinib联合吉西他滨治疗实体瘤患者的疗效。该研究入组了8例胆管癌患者，1例患者达到部分缓解。检测了基线和治疗后血液样本中循环c-MET，发现与肿瘤反应无关。这些结果令人失望，一方面可能是因为这些MET TKIs缺乏特异性，另一方面可能是因为没有基于生物标志物选择患者。 本文报道了一例携带CAPZA-2-MET融合和MET扩增的化疗难治性转移性胆管癌患者，对特异性MET TKI卡马替尼有显著反应。 病 例 2019年1月，一名49岁无病史的男性被诊断为IV期肝内胆管癌，表现为疼痛的溶骨性转移。MRI显示肝内胆管癌的典型特征。患者接受了主要骨转移灶放疗以及一线顺铂和吉西他滨化疗（Gemcis方案），实现持续6个月的客观缓解。随后，接受了二线mFOLFOX化疗，但影像学评估显示疾病进展。 再次进行肝脏活检获取组织用于分子检测。全面分子检测显示CAPZA2外显子1与MET外显子6融合（图1）。预测该CAPZA2-MET融合会导致具有完整MET激酶结构域的嵌合蛋白。此外，还检出TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53突变（c.991C>T）和RB1突变（c.[2087G>c；2099T>c]）。FISH检测显示MET基因拷贝数（GCN）增加，为6.3，MET拷贝数与7号染色体着丝粒数比值较低，为2.1。IHC检测显示MET高表达（100%）。 图1. CAPZA2-MET融合示意图 在分子肿瘤专家委员会进行多学科讨论后，考虑到缺乏获批的替代疗法，以及MET TKIs对MET融合癌症患者的疗效，决定同情使用卡马替尼。 2020年1月，开始拓展性同情使用卡马替尼治疗（400 mg bid）。2个月后，第一次影像学评估显示部分缓解（−36%）（图2）。耐受性较好。然而，卡马替尼治疗4个月后，影像学评估显示原发肿瘤进展，骨病灶稳定。对原发肿瘤进行放疗。放疗期间中断卡马替尼治疗，随后恢复。同时，进行肝脏重复活检和循环游离DNA检测。肿瘤活检样本未再次检出MET融合，但仍检出TP53和RB1突变。循环游离DNA检出TP53和RB1突变以及额外的MET激酶结构域突变D1228N。放疗结束后2个月，再次进行CT扫描，显示疾病稳定。 图2. 2019年3月至2020年4月期间腹部/骨盆CT 这是首例CAPZA-2-MET融合胆管癌患者对MET TKI有反应的病例，也是第二例肝内胆管癌患者卡马替尼治疗后达到部分缓解的病例。Lefler等人发表的病例报道显示，一例被诊断为无法手术iCCA且无法耐受常规细胞毒性化疗的患者，获得部分缓解和近6个月的生活质量改善。 MET变异在胆管癌中较为罕见。MET扩增在iCCA中的发生率为2%。MET融合阳性胆管癌相关病例仅有一名41岁EHBP1-MET融合患者。目前为止，MET抑制剂临床研究均失败。然而，这些研究都没有基于分子状态选择患者。在其他癌种中，MET变异与MET TKI疗效相关。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，MET外显子14剪接位点突变可预测卡马替尼或特泊替尼（新一代特异性MET TKIs）疗效。在NSCLC中，高水平MET扩增（GCN≥10）可以预测卡马替尼疗效。在本病例中，尽管GCN增加，但MET/CEP7比值仅为2.1，提示低水平MET扩增。低水平MET扩增通常与存在其他致癌驱动基因突变相关，不能预测MET抑制剂活性，提示本病例患者该扩增不会导致对卡马替尼的反应。 在NSCLC、胶质瘤、黑色素瘤、结直肠癌和肝细胞癌等多个癌种中，MET融合发生率较低。目前，已发现了十几个MET融合伴侣，最常被报道的融合基因伴侣是HLA-DRB1、CAPZA2和KIF5B。临床病例报告了MET TKI在MET融合阳性肿瘤中的临床活性。 我们发现了该患者的2种潜在耐药机制。首先，循环游离DNA检出MET D1228N激酶结构域突变。研究表明，MET激酶突变是MET驱动癌症MET-TKIs耐药的潜在机制。临床前数据显示，不同类型MET激酶突变对MET TKI敏感性不同。预测D1228X突变对I型MET TKIs耐药，但对II型MET TKIs敏感。然而，临床数据仍然较少，因此，未对该患者中予以II型TKI治疗。 该患者的第二个潜在耐药机制是进展时活检MET融合消失。先前研究显示，融合消失是靶向治疗耐药机制，但从未报道过MET融合。本病例中，最初检出低丰度MET融合，进展时未再检出，提示该融合可能以亚克隆变异的形式存在。这一假设可以解释对卡马替尼的短暂反应。 最后，该患者除了一级乏力外，未出现其他卡马替尼相关不良反应。与多激酶抑制剂相比，卡马替尼通常耐受性较好。在METex14 NSCLC患者中最常报告的不良事件是周围性水肿、恶心和呕吐。然而，这些患者大多是老年人，有合并症，这或许能够解释为什么本文患者耐受情况更好。 总的来说，这些结果支持胆管癌患者进行分子检测，正如最近推荐的一样。胆管癌MET变异发生率低，可以进行篮子试验。 参考文献： Anthony Turpin, Clotilde Descarpentries, Valérie Grégoire, Olivier Farchi, Alexis B Cortot, Philippe Jamme, Response to Capmatinib in a MET Fusion-positive Cholangiocarcinoma, The Oncologist, Volume 28, Issue 1, January 2023, Pages 80–83, https://doi.org/10.1093/oncolo/oyac194
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